В Венесуэле, в джунглях, группа американских ученых во главе с доктором Эмили Картер исследует древний вирус. С ними — местный проводник Хуан и наемник Джек. В заброшенной деревне находят странные мумии. "Это не просто болезнь", — шепчет Хуан, показывая на следы ритуалов. Вирус оживает, люди начинают умирать. Джек предлагает сжечь всё, но Эмили настаивает: "Мы обязаны понять". В лаборатории под Каракасом они пытаются создать вакцину, но власти блокируют их. "Нас
Джон Рэмбо живет на ранчо в Аризоне, выращивает лошадей. Его приемная дочь Габриэла решает найти биологического отца в Мексике. Она попадает в руки картеля, её похищают. Рэмбо едет спасать её. В Мехико он находит бар, где держат девушек, убивает нескольких бандитов, но Габриэлу увозят. Он возвращается домой, готовит ловушки на ранчо. Картель приезжает за ним. Рэмбо убивает их всех, используя подземные туннели и оружие. В финале он ранен, садится на крыльцо, смотрит вдаль.
Майкл, бывший полицейский из Лос-Анджелеса, после потери напарника уходит в подполье. Он скитается по мрачным районам города, выслеживая членов мексиканского картеля. В одном из баров он встречает Мартина, киллера, который предлагает помощь. Вместе они планируют операцию против наркобарона Хорхе. Майкл вспоминает разговор с женой: «Ты не можешь всех спасти». В финальной схватке на заброшенной фабрике Майкл сталкивается с Хорхе, но вместо мести выбирает побег, оставляя прошлое позади.